Область находится на стыке больших историко-географических краев – Правобережья и Западной Украины. В течение VIII - IX вв. в южной части области проживали уличи и тиверцы, в северной – волыняне и дулебы, которые в IX в. вместе с соседними народами образовали древнее государство – Киевскую Русь.
В XI в. среднее Приднестровье и территории, прилегающие к нему, которые с XII в. сохранились под названием «Понизье», входили в состав Теребовльского княжества, а с 1141года – в Галицкий.
В начале XIII в. вся территория сегодняшней Хмельницкой области вошла в Галицко-Волынское княжество. В 1241-1242 гг. на Правобережную Украину вторглись монголо-татары. С середины XV в. многие города получают Магдебургское право (право самоуправление). Одним из первых такое право получил в 1432 году Каменец-Подольский, который с XV в. становится важнейшим торговым центром Хмельничинны (через него проходила торговая дорога из Львова к Черному морю) и одновременно одной из крупнейших на юго-западе крепостью, отражает набеги татар и турок.
В 1430-1434 гг. Западное Подолье вошло в состав Польши. Было образовано Подольское воеводство с центром в Каменце. В 1672 году трехсоттысячное турецко-татарское войско султана Магомета IV захватило Каменец-Подольский, а позже – и все Подольское воеводство. Лишь в 1699 году под натиском России Турция подписала Карловицкий трактат, после которого вернула Польше Подолье.
В 1793 году после раздела Польши Правобережная Украина была присоединена к России. С конца XVIII в. в городах и районах области начинают зарождаться капиталистические отношения, получает развитие внутренний рынок. Реформа 1861 года, что ликвидировала в России крепостное право, способствовала развитию капитализма во всех сферах производства. В 1925 году Губернское деление было ликвидировано, а в 1937 году на территориях названных округов образована Каменец-Подольская область. В 1941году областной центр переносится в Проскуров, но после этого область еще некоторое время носила старое название, и только в 1954 году переименована из Проскуровской на Хмельницкую